김남주는 1994년 SBS 공채 탤런트로 데뷔한 이후 1990년대 도시 여자, 차도녀 이미지의 스타 배우로 이름을 알렸다. 특유의 세련되고 도시적이고 고급스러운 이미지로 광고주들이 선호했으며, '라끄베르와 상의하세요'라는 CF 멘트로도 유명하다. 2000년대 초에는 원조 한류 스타로 아시아권에서 큰 인기를 모았고, 특히 베트남에서의 인기가 뜨거워 출연한 드라마들이 베트남 TV 시청률 1위를 기록하기도 했다. 결혼 후 긴 공백기를 가졌으나, 2009년 '내조의 여왕'으로 성공적인 복귀를 이루었고, 이후 '역전의 여왕', '넝쿨째 굴러온 당신', '미스티' 등 히트 드라마에 주연으로 출연하며 다양한 연령대와 장르를 소화하는 배우로 재평가받았다. 작품 선택 안목이 뛰어나고, 코믹한 작품부터 드라마까지 폭넓은 스펙트럼을 보여주는 배우로, 여전히 한국 드라마계의 신뢰받는 주연 배우로 활발히 활동 중이다. 2025년 안목의 여왕 김남주에 출연했다. 2024년 원더풀 월드에서 은수현 역을 맡았다. 2018년 유 퀴즈 온 더 블럭에 출연했다.