제이크 질렌할은 영화감독 스티븐 질렌할과 각본가 나오미 포너 사이에서 태어났으며, 배우 매기 질렌할의 남동생이다. 어린 시절부터 영화 현장에서 성장한 그는 1991년 코미디 영화 시티 슬리커스에서 빌리 크리스털의 아들 대니 로빈스로 스크린 데뷔했다. 이후 청춘 성장 영화 옥토버 스카이의 실존 인물 호머 히컴을 연기하며 차세대 할리우드 스타로 주목받았고, 도니 다코에서는 불안한 10대 소년의 내면을 압도적으로 표현하며 컬트 영화의 아이콘이 됐다. 2004년 재난 블록버스터 투모로우의 주연 샘 홀을 맡으며 세계적인 흥행 배우 반열에 올랐다. 이어 브로크백 마운틴에서는 잭 트위스트 역으로 깊은 감정 연기를 선보이며 아카데미 남우조연상 후보와 BAFTA 남우조연상을 동시에 거머쥐었다. 이후 자헤드, 조디악, 러브 & 드럭스, 소스 코드를 거치며 장르를 넘나드는 배우로 자리 잡았고, 프리즈너스, 나이트크롤러, 사우스포, 녹터널 애니멀스, 스트롱거에서는 심리 스릴러와 실화 드라마를 오가며 최고의 연기력을 인정받았다. 2019년 마블 영화 스파이더맨: 파 프롬 홈에서는 미스테리오 역으로 새로운 악역 캐릭터를 완성했고, 2024년 Apple TV+ 시리즈 무죄 추정(Presumed Innocent) 에서는 검사 러스티 새비치를 연기하며 첫 본격 TV 주연에 도전, 에미상과 골든글로브 후보에 올랐다. 2026년 제이크 질렌할은 누나 매기 질렌할이 연출한 고딕 로맨스 영화 더 브라이드! 에 출연하며 20여 년 만에 남매가 같은 작품에서 다시 호흡을 맞췄다. 또한 브로드웨이에서는 덴젤 워싱턴과 함께 셰익스피어 오셀로의 이아고 역을 맡아 “커리어 최고의 무대 연기”라는 극찬을 받으며 영화와 연극을 넘나드는 대표 배우의 입지를 이어가고 있다. 2027년 리메인에서 Tate Gordon 역을 맡았다. 2026년 Generations: The Evolution of Spider-Man에 출연했다. 2026년 인 더 그레이에서 Bronco 역을 맡았다.