서지석은 육상선수 출신으로 무릎 부상으로 선수 생활을 포기한 후 배우의 길로 접어든 독특한 커리어를 가진 배우다. 백화점 주차안내 아르바이트 중 캐스팅되어 데뷔하게 된 후 드라마 '글로리아', '산부인과' 등으로 중년층에 인기를 얻었고, 특히 '하이킥 짧은다리의 역습'으로 전 세대에 걸친 인기를 확보했다. 예능에서도 '뜨거운 형제들' 등을 통해 순진하고 성실한 캐릭터로 예능감을 발휘했으며, 운동 선수 출신답게 야구, 축구, 농구 등 다양한 스포츠에 능숙한 것으로 알려져 있다. 최근에도 드라마와 영화, 예능 프로그램에 꾸준히 출연하며 활발한 활동을 이어가고 있다. 2025년 달팽이 농구단에 출연했다. 2021년 어쩌다 가족에서 Kim Ji-seok 역을 맡았다. 2020년 진짜 농구, 핸섬 타이거즈에 출연했다.