손성윤은 드라마 파스타, 마이 프린세스, 여인의 향기, 막돼먹은 영애씨 등에 출연하며 얼굴을 알렸고, 이후 삼생이, 화랑, 이번 생은 처음이라, 진심이 닿다, 한 번 다녀왔습니다 등으로 활동 영역을 넓혔다. 특히 《한 번 다녀왔습니다》에서는 송다희(이초희)의 친언니인 유보영 역을 맡아 따뜻한 이미지로 주목받았다. 2021년 KBS2 일일드라마 사랑의 꽈배기에서는 오소리(함은정)와 대립하는 강윤아 역을 맡아 본격적으로 주연급 존재감을 보여줬다. 이후 우아한 제국에서는 미술관 관장이자 장기윤을 둘러싼 핵심 인물 재클린 테일러 역을 맡아 강렬한 악역 연기를 선보였다. 연기뿐 아니라 스포츠 예능에서도 활약했다. 2023년 MBN 내일은 위닝샷에 출연해 테니스 실력을 선보였으며, 평소에도 테니스를 즐기는 것으로 알려져 있다. 2019년에는 고척스카이돔에서 키움 히어로즈 시구자로 나서기도 했다. 2025년에는 채널A 요즘 남자 라이프 - 신랑수업에 출연해 배우를 넘어 자신의 일상과 결혼관을 공개했으며, 장우혁의 소개팅 상대방으로 등장하면서 다시 화제를 모았다. 2026년 욕망의 덫에서 서미래 역을 맡았다. 2023년 우아한 제국에서 Jacqueline Taylor (Choi Min-ha) 역을 맡았다. 2023년 내일은 위닝샷에 출연했다.