연극 무대와 단편영화를 통해 연기 경험을 쌓은 뒤 2012년 영화 최씨네 모녀로 데뷔했다. 오랜 시간 조연과 단역을 거치며 연기 내공을 쌓은 뒤, 2022년 KBS 일일드라마 으라차차 내 인생에서 주인공 서동희 역을 맡으며 대중에게 이름을 알렸다. 남상지는 데뷔 이후 영화 결혼전야, 귀향, 덕혜옹주, 루시드 드림 등에 출연했고, 드라마 역적: 백성을 훔친 도적, 별별 며느리, 미스터 션샤인, 슬기로운 의사생활 등에서 작은 역할부터 차근차근 경험을 쌓았다. 특히 으라차차 내 인생에서는 갑작스러운 어려움 속에서도 가족을 지키는 씩씩한 여성 서동희를 연기하며 긴 호흡의 주연을 안정적으로 이끌어 배우로서 주목받았다. 남상지는 화려한 스타 이미지보다는 오랜 시간 기본기를 다진 성장형 배우로 평가받는다. 무명 기간 동안에도 연기를 포기하지 않고 다양한 작품에서 경험을 쌓았으며, 자연스러운 생활 연기와 편안한 이미지가 강점으로 꼽힌다. 이후 배우 송치훈과 2023년 결혼하며 배우 부부로도 알려졌다. 2026년 붉은 진주에서 백진주 역을 맡았다. 2023년 우당탕탕 패밀리에서 유은성 역을 맡았다. 2022년 으라차차 내 인생에서 Seo Dong-hee 역을 맡았다.