손석구는 다양한 연기 스펙트럼과 세심한 캐릭터 해석으로 주목받는 배우다. 미국과 캐나다에서 연기 교육을 받은 국제적 경험과 해외 드라마 '센스8'으로의 영화제 입성, 이후 국내 드라마 '나의 해방일지'에서의 평가받는 연기까지 빠르게 입지를 다졌다. 2018년 tvN 드라마 '마더'에서 강렬한 악역 이설악으로 대중에게 인상을 남겼고, 2019년 'JTBC 드라마 멜로가 체질'에 특별출연했던 한 회분이 관객 반응으로 인해 분량이 크게 늘어나는 특별한 경험을 했다. 2022년에는 영화 '범죐도시2'의 메인 빌런 강해상 역과 드라마 '나의 해방일지'의 구씨 역으로 연달아 흥행에 성공하며 주연급 배우로 확실히 자리매김했다. 까다로운 본인의 작품 선택 기준과 시나리오 연구에 몰두하는 성향으로 스탭과 동료 배우들에게 '연구원'이라는 별명을 얻을 만큼 진지한 배우로 평가받는다. 로맨스물 주인공부터 사이코패스 악역까지 폭넓게 소화하는 연기력과 뛰어난 피지컬로 여성 관객층에게 인기 많은 배우로 꾸준히 사랑받고 있다. 2027년 베드포드 파크에서 Eli 역을 맡았다. 2027년 베드포드 파크 제작에 참여했다. 2026년 푸른길에서 강청도 역을 맡았다.