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남성 지배적인 전체주의 사회에서 생존을 위해 싸우는 시녀 오프레드의 이야기를 그린 드라마. 출산율이 급격하게 감소한 미국에서 가부장제를 기반으로 한 길리어드 정권이 집권한다. 한편 불임인 프레드 사령관 부부의 집에 시녀로 배치된 준은 오프레드라는 이름을 얻고, 탈출을 기약하며 살아간다.
국가에서 출산율을 통제하는 세상. 가임기 여성은 '시녀'로 분류되어 출산을 위한 도구로 쓰인다. 도주에 실패한 주인공은 프레드 사령관의 소유물로 배치되어 임신을 위한 의례를 치른다.
새로운 현실에서 시녀와 사령관은 단둘이 있을 수 없다. 집무실에서 보자는 프레드의 갑작스럽고 거절할 수 없는 초대에 준은 당혹감을 넘어 공포를 느낀다. 늦은 밤, 부인 세리나조차 들어갈 수 없는 금녀의 공간의 문을 준이 두드린다
오브글렌이 사라졌다. 흔적도 없이 '눈'에게 끌려간 그녀는 잔혹한 시련을 겪는다. 한편, 준의 생리가 늦어지자 세리나는 기대와 기쁨을 감추지 못한다.
감금 생활이 길어지면서 탈출과 생존 의지를 잃어 가는 준. 방에서 전임 오브프레드가 남긴 라틴어 문구를 발견하고 저항 의지를 다진다.
세리나는 준에게 파격적인 제안을 하고, 준은 루크와 처음 만났던 옛 기억을 떠올린다.
멕시코 무역 대표단이 길리어드를 방문하고, 워터퍼드는 협상 타결을 위해 애쓴다.
준과 루크가 해나를 데리고 도망치던 날. 총에 맞았던 루크는 가까스로 수호자들 손에서 탈출하고, 캐나다로 도망치던 무리에 합류한다.
금지된 쾌락을 찾는 자들의 안식처, 이세벨의 집. 세리나가 집을 비운 밤, 프레드와 준은 위험한 외출을 감행한다.
준은 본격적으로 저항단의 임무를 시작한다. 재닌은 새로운 집으로 배치돼 떠나고, 준은 그런 재닌이 위태롭기만 하다.
모이라의 기나긴 도주 생활이 그 끝을 맞이한다. 세리나는 가장 잔인한 방법으로 준을 위협하고 준은 망연자실한다.
재닌에게 돌을 던지지 않았다는 이유로 준과 시녀들은 처벌을 받게 되고, 결국 준은 자신의 운명에 순응한다.
저항 조직의 일원으로 테러를 감행했던 에밀리는 콜로니로 보내진다. 비여성들이 방사능 폐기물을 처리하는 그곳에서 에밀리는 죽음보다 못한 상황을 목격한다.
준은 기회를 눈앞에 두고 옛 기억에 사로잡힌다. 망명한 이들 또한 길리어드의 기억에서 자유롭지 못하다.
리디아 이모는 준에게 시녀로서의 정체성을 강요하고, 세리나는 임신 축하 파티를 열지만 씁쓸한 기분을 감추지 못한다.
준은 메이데이에게 전달하기로 했던 편지 꾸러미를 태워 버리고, 조금씩 자포자기의 상태로 치닫는다. 닉이 준을 걱정하자 세리나는 이들을 떼어 낼 묘안을 떠올린다.
하혈 후 세리나는 준을 극진히 보살피고 두 사람 사이에 긴장감이 누그러든다. 프레드는 새로운 레드 센터 건설 마무리에 박차를 가하고, 닉은 자신의 새로운 환경에 혼란스러워 한다.
폭발로 프레드는 심하게 다친다. 프라이스 사령관 자리에 앉은 쿠싱은 공화국을 공포 분위기로 몰아간다.
회복된 프레드가 집에 돌아오고, 알 수 없는 이유로 목숨이 위태로워진 아기 앤절라에 모두가 안타까워한다.
프레드와 세리나가 캐나다로 회담을 떠난다. 길리어드와 다른 풍경에 세리나는 마음이 복잡해지고 준은 태어날 아기를 위한 준비를 시작한다.
장을 보던 중 준은 진통을 느낀다. 워터퍼드 가는 분주히 출산 준비를 마치고 프레드와 세리나는 설레는 마음으로 아기를 기다린다.
빈집에서 차를 발견한 준. 집에 있는 음식과 구급약을 챙기며 탈출 준비를 하는데 세리나와 프레드가 준을 찾아 집을 뒤지기 시작한다.
세리나의 뜻을 따라 준은 워터퍼드 집을 나와 산후 조리를 하지만, 결국 아이를 위해 다시 집에 들어가게 된다.
여자는 글을 읽을 수 없는 길리어드. 세리나와 부인들은 아이들에게 성경 읽기를 가르칠 수 있도록 법을 개정해 달라 위원회에 요청을 한다.
에밀리에게 딸을 맡기고, 준은 로런스 사령관과 함께 해나를 보러 갔다가 붙잡힌다. 에밀리는 캐나다로 필사의 탈출을 감행한다.
준은 코라, 베스와 함께 하녀 한 명을 탈출시켰다가 곤란한 상황에 처한다. 에밀리는 캐나다에서 건강 검진을 받고, 루크는 준 생각에 괴로워한다.
반란 세력에 가담했던 하녀들이 공개 처형당하고 남은 사람들은 불안에 떤다. 세리나는 어머니의 친구들 앞에서 굴욕을 당하고 준을 찾아간다. 로런스 사령관은 준에게 어려운 선택을 강요한다.
구역 내 출산을 축하하는 봉헌식이 열리고, 부모를 비롯해 모든 하녀와 시녀가 참석한다. 퍼트넘 부부의 집에서 열린 연회에서 재닌은 돌발 행동으로 모두를 당혹케 한다. 한편 에밀리는 실비아, 올리버와 어색한 재회를 한다.
루크의 안전을 걱정하던 중, 준은 니콜을 보고 싶다는 세리나의 간곡한 부탁을 들어준다. 세리나는 니콜을 위해 새로운 결단을 내린다.
워터퍼드 부부는 준을 데리고 윈즐로 고위 사령관을 만나기 위해 워싱턴으로 간다. 니콜의 송환 문제로 스위스가 중재에 나서고, 준은 스위스에 거래를 제안하지만, 일은 생각대로 풀리지 않는다.
프랜시스의 도움으로 준은 딸을 보러 가지만, 그곳에서 소란스러운 일에 휘말리게 된다. 캐나다가 니콜의 송환을 두고 길리어드와 협상하자, 모이라와 에밀리는 장관을 찾아가 항의한다.
해나와 매켄지 가족이 사라지면서 준의 분노는 내털리를 향하고, 준을 따르는 다른 시녀들도 이에 동참한다. 한편, 리디아 이모 길리어드 이전의 삶을 반추한다.
준은 병실에 갇혀 점점 신경이 쇠약해지지만, 결국 더 큰 계획을 결심하게 된다.
조지프 사령관 집으로 돌아온 준. 상황이 조금 변했지만 준의 결심은 꺾이지 않는다. 하지만 프레드는 뭔가 달라진 준의 모습에 심사가 뒤틀려서 비열한 계략을 짜고, 조지프 사령관을 에둘러 압박한다.
계획이 계속 벽에 부딪히자 준은 직접 거래에 나서며 대담한 행보를 이어나간다. 세리나와 프레드는 니콜을 데려오기 위해 비밀리에 먼 길을 떠난다.
세리나는 드디어 니콜을 만나지만 뼈 아픈 진실에서 벗어날 수 없다. 준을 도와 탈출을 감행하려던 로런스는 실의에 빠진다.
결전의 날이 왔다. 아이들의 미래를 위해 목숨을 건 하녀들과 시녀들. 이 모두를 이끄는 준을 막을 수 있는 건 없다. 한편 자유를 눈앞에 둔 세리나에게 과연 행복한 미래가 펼쳐질까?
준은 부상을 입고 시녀들과 함께 도망치다가 한 농장에 몸을 숨기게 된다. 한편, 길리어드에 수감된 로런스는 사형을 피해 보려고 하고, 리디아는 아이들 86명이 빠져나갔단 사실에 분노한다.
준은 안전가옥을 찾아 농가를 떠나기 전, 근처 이세벨의 집을 무너뜨릴 작전을 세운다. 토론토에서는 모이라가 준이 벌인 일을 책임지느라 고군분투한다. 한편, 세리나에겐 놀라운 소식이 찾아온다.
길리어드에 붙잡힌 준은 리디아 이모와 재회해 고문을 당하고, 닉과 로런스 사령관은 준을 보호하기 위해 머리를 맞댄다. 한편, 토론토에서는 루크가 준과 해나를 도울 방법에 고심한다.
준과 길리어드를 탈출하기 위한 여정을 계속하던 중 재닌은 힘들었던 지난 과거를 떠올린다. 한편, 세리나가 리타를 자신의 편으로 두려 하자 리타는 결단을 내린다.
재닌은 준이 스티븐의 조직에 적응하는 것을 도우려고 하지만, 준은 길리어드에 대항해 싸우는 저항 조직을 찾아 시카고 분쟁 지역으로 향한다. 같은 날, 모이라도 원조를 위해 시카고에 도착한다.
오랜 친구와의 갑작스러운 만남 뒤, 준은 드디어 길리어드를 빠져나갈 기회를 얻게 되지만 루크와 했던 약속을 지키지 못해 괴로워한다.
급격한 환경 변화에 혼란스러워하는 준과 적응을 도와주려 애쓰는 루크와 친구들. 그러던 와중 준은 세리나 소식을 듣고 한밤중에 그녀를 찾아간다.
준은 워터퍼드 부부를 상대로 한 심리에서 증언을 하게 되는 한편, 길리어드에서 받은 상처를 치유하기 위한 모임에 참가한다. 길리어드에서는 로런스 사령관이 리디아 이모에게 낯익은 시녀 하나를 잡아 넘긴다.
준과 루크는 함께 해나를 찾기 위해 최선을 다하기로 하는 한편, 세리나와 프레드는 뜻밖의 방문객을 맞이한다. 길리어드에서 재닌은 리디아 이모를 설득해 저항이 심한 새 예비 시녀를 도우려 한다.
프레드의 사면 소식을 들은 준은 모든 방법을 동원해 이를 저지하려고 한다. 루크는 모두 잊고 새 삶을 살 것을 권하지만, 준과 친구들은 복수를 다짐한다.