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8년 전, 독립적인 국제 첩보국 시타델은 새로운 연합체인 맨티코어에 의해 파괴된다. 엘리트 요원인 메이슨 케인과 나디아 신은 겨우 목숨을 건지지만, 이들의 기억은 지워진다. 8년 후, 메이슨의 전 동료인 버나드 올릭은 메이슨을 찾아와 맨티코어가 새로운 세계 질서를 수립하는 것을 막도록 도와달라고 한다.
시리즈 첫 회. 독립적인 첩보 기관 시타델의 일급 요원인 메이슨 케인과 나디아 신은 비도덕적인 신생 연합체 맨티코어와 충돌하고, 엄청난 재앙을 겪게 된다. 8년 후, 과거의 모든 기억이 지워진 메이슨 케인은 '카일 콘로이'로 조용한 삶을 살고 있다. 그러던 어느 날, 이제 강력해져 새로운 질서를 만들려는 맨티코어를 막고자 하는 옛 동료 한 명이 그에게 도움을 요청한다.
카일과 버나드는 뉴욕시로 향해 너무 늦기 전에 시타델 X 케이스를 맨티코어 본부에서 훔쳐내려 한다. 이후, 카일은 과거의 한 인물이 여전히 살아있으며 모든 것을 걸고 그들을 찾고 있다는 것을 알게 된다.
카일과 나디아는 옛 안전 가옥을 찾아가고, 둘의 과거에 관한 작은 단서가 수면 위로 올라온다. 곧, 이들은 맨티코어를 막는 열쇠가 될지 모르는 전 협력자가 모로코의 한 시설에 투옥됐다는 사실을 알게 된다. 그를 구하기 위해서는 우선 현지 범죄 두목의 도움을 구해야 한다. 하지만 과거의 비밀이 드러나면서 이들의 임무가 발각된다.
애비의 전 신원이 밝혀지며 모두가 충격에 빠지고, 메이슨, 나디아, 설레스트의 복잡한 관계, 그리고 지금까지도 반향을 일으키는 끔찍한 결정이 드러난다. 한편, 나디아와 카일은 모로코의 맨티코어 부지 내로 들어가 목숨을 걸고 동료 스파이를 구하려 한다. 하지만 열광적인 환영도 잠시, 위험한 의심을 사면서 이들은 상황을 해결하기 위해 애쓴다.
나디아, 카일, 그리고 카터는 맨티코어에서 탈출하고 X 케이스를 지키기 위해 힘을 모으지만, 이 중 한 명의 의심이 극에 치달으면서 폭발적인 결과를 낳는다.
시즌의 화려한 마지막 편. 동료 한 명이 맨티코어에 인질로 잡힌 상황에서 카일, 나디아, 카터는 그를 구하고 핵무기를 손에 넣으려는 맨티코어의 계획을 무산시키기 위해 모든 것을 건다. 주인공들이 핵 위협에 맞서 싸우는 동안, 시타델 내부의 스파이가 드러나고, 그들이 알고 있는 모든 것이 거짓이라는 끔찍한 진실이 따른다.
시즌 1의 사건 이후 메이슨, 나디아, 버나드는 유럽 곳곳에 숨어 지낸다. 메이슨이 정체성 혼란과 싸우고 나디아가 요원 아파르나를 피해 딸과 함께 도망치는 동안, 버나드는 전직 CIA 요원 허치와 손을 잡고 파울루 브라가를 저지하려 한다. 한편, 나디아가 프랭크 샤프와 마주하며 충격적인 비밀이 드러난다.
애비의 탈출 시도가 치명적인 사건들을 불러일으키고, 메이슨은 맨티코어 암살자들에 맞서 싸운다. 파울루와 조아나는 메이슨을 추격하며 자신들의 무기 개발에 박차를 가한다. 한편, 버나드와 허치는 흩어진 동료들을 불러 모으기 위해 사력을 다한다. 나디아와의 격렬한 충돌 후, 메이슨은 뜻밖에도 과거의 적에게 도움을 청하고 그 과정에서 버나드의 어두운 비밀을 발견한다.
파울루의 계획이 가속화되면서, 메이슨과 나디아는 불안한 동맹을 맺어야만 하는 상황에 처한다. 이들은 버나드, 허치, 셀린, 그리고 프랭크 샤프와 함께 전 세계적인 재앙을 막을 열쇠를 쥔 수수께끼 해커의 정체를 밝히기 위해 위험천만한 임무에 나선다.
에디슨의 진짜 정체를 알아낸 팀은 타깃이 나타날 것으로 예상되는 화려한 갈라 행사로 방향을 돌린다. 메이슨과 나디아 사이의 갈등이 극에 달하고 적들이 포위망을 좁혀오는 가운데, 한 명의 독단적인 결정이 작전 전체를 망칠 위기에 처한다.
메이슨과 달리아는 애비를 석방하기 위해 위험천만한 포로 교환을 추진한다. 하지만 메이슨의 정신적인 붕괴가 계획을 망칠 위협이 되는 가운데, 양측이 교환 작전을 강행하면서 애비로부터 모든 것을 변화시킬 충격적인 진실을 듣게 된다.
조아나가 G8 정상회담에서 러시아 대통령을 암살하려는 계획을 서두르는 동안, 메이슨과 나디아는 애비를 스코틀랜드의 안전 가옥으로 데려간다. 하지만 그곳에서 애비가 겪었던 끔찍한 진실을 마주하게 되고, 이는 걷잡을 수 없는 파괴적인 결과를 초래한다.
시타델 요원들은 G8 정상회담에서 아로노프 대통령을 암살하고 러시아 위성을 손에 넣으려는 조아나의 계획을 저지하기 위해 긴박하게 움직인다. 팀은 위험천만한 잠입 작전을 수행해야 하며, 마지막 결전의 순간에 목숨을 건 잔혹한 선택과 마주한다.